Le syndrome de l’X fragile

Le syndrome de l’X fragile est une anomalie génétique mal connue et sous diagnostiquée. Pourtant c’est la première cause de retard mental héréditaire.

Prélude :
Comme son nom l’indique, l’anomalie génétique est portée sur le chromosome sexuel X, de ce fait il est légitime de s’attendre à ce que les femmes soient conductrices et que seuls les hommes expriment la maladie comme c’est le cas pour le Dystrophie de Duchenne. Cependant dans ce syndrome atypique, les hommes peuvent être porteurs et les femmes peuvent être atteintes. Le pourquoi du comment trouve son explication dans le type même de l’anomalie génétique et dans son mode d’expression et de transmission.

Génétique :
La mutation en question est une expansion du triplet CGG dans le gène FMR1 (FRAGIL X MENTAL RETARTDATION 1) porté sur le X.
L’expansion n’est pas en elle même anormale, ce qui l’est est le nombre de nucléotides au final.
Ainsi, le nombre n d’expansion du triplet CGG définit plusieurs statuts :
- n = de 6 à 50 : sujet normal.
- n = de 51 à 199 : sujet porteur de la prémutation donc vecteur.
- n supérieur à 200 : sujet porteur de la mutation complète.
Il est malade dans 100 % s’il s’agit d’un garçon.
Il est symptomatique dans 50 % s’il s’agit d’une fille.

Quand le nombre expansion atteint 280, ceci entraîne une méthylation de l'îlot CPG situé en 5’ du gène, il en résulte l'absence de transcription du gène FRM1 et de ce fait, l'absence de production de la protéine FRMP.
Cette dernière a une expression ubiquitaire, expression qui devient spécifique dans le cerveau et les gonades, ce qui expliquera les signes cliniques de ce syndrome. Le rôle exact de cette protéine demeure inconnu.

Mécanisme :
L’anomalie d’origine est située sur un allèle normal prémuté dans le spermatozoïde, sa transmission se fait de façon stable lors de la méiose paternelle. En revanche cet allèle subit une expansion lors de la méiose maternelle.

Diagnostic :
Les éléments du diagnostic comprennent :
- Une généalogie évocatrice + Triade de Martin Bell regroupant un retard mental, une dysmorphie faciale et une macro-orchidie chez le garçon pubère.
- La confirmation du diagnostic sera faite par le caryotype qui met en évidence le site fragile sur le bras long du chromosome X en Xq27.3. Au mieux par la biologie moléculaire via le Southern blot.   

Originalités :
Même les vecteurs qui sont par définition des personnes saines du syndrome de l’X fragile peuvent présenter des signes cliniques. Ainsi :
Les hommes âgés de plus de 50 ans porteurs de la prémutation peuvent présenter le syndrome du FXTAS (FRAGIL X ASSOCIATED TREMOR ATAXIA SYDROME) regroupant : une ataxie cérébelleuse, un tremblement intentionnel, une neuropathie sensitivomotrice, une dysautonomie et un déclin cognitif.
Quant aux femmes porteuses de la prémutation, elles peuvent présenter une ménopause précoce.

Autre spécifité du syndrome est l’absence du phénomène de néomutation qui représente un 1/3 des cas dans la myopathie de Duchenne.

L’expansion instable du triplet augmente au fil des générations ce qui explique que le nombre de cas augmente en descendant dans l’arbre généalogique.

Enfin, le syndrome de l’X fragile se distingue de toutes les autres anomalies liées à X par l'existence de femmes atteintes et d’hommes vecteurs, carractère pour le moins inhabituel. La transmission de ce syndrome est donc dominante lié à X, type de transmission que le sydrome de l'X fragile partage avec le syndrome d'Alport.

Le site fragile indiqué par les flèches (zones de strictions)
À droite chez un patient de sexe masculin et à gauche chez un patient de sexe féminin

DNR

Comments

[oula]

je croi ke g ce Xfragile...sinon c u n autisme leger..tanpi tanke je vai bien ;)

[fifou]

je voudrais savoir sur quels fragments effectués par les enzymes EcoR I et Eag I se situ le gène FRMI pour un allèle malade et un allèle normal.
MERCI

[DNR]

En effet Manal, le sujet de l'X fragile est trés interessant aussi bien sur le plan génétique que médicale.Bref, un syndrome pas comme les autres.

[Manal]

Intéressant comme sujet ;-)

[DNR]

Ce que tu "dis" n'est pas trés scientifique mais il est vrai que les "retardés mentaux sociaux" courent les rues, ils sont à ramasser à la pelle en plus ( un petit coups de pelle par ci un petit coups de pelle par là ).
Faut se faire une raison, il y'en a toujours eu et il y'en aura toujours.